NASH

NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis)

β-Thyroid-Hormon-Rezeptor-Agonist Resmetirom

Phase III/IV

Randomisierte (dmtyp2, Fibrose), doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale Studie;          MGL-3196 : Placebo 2:1  

 

Dauer: 54 Mo (4,5J), 2000 Patienten, 13 Länder, 180 Zentren

Beginn: Juni 2019 mit Kohorte 1 und April 2020 Kohorte 2, kompetitive Rekrutierung

 

Inclusion:

  • ≥18
  • a. NASH bei metabol. Syndrom & erhöhten Leberenzymen+ Fibrose (mit passenden biochem. Test, Biomarker, Fibroscan oder Leberbiospie <24 Wo)
  • Nachgewiesene NASH in Biopsie ( ≤ 6 Mo)

 

Exclusion:

  • Medikamente assoz. Mit NAFLD (Amiodaron, MTX, sysgluc>5mg/d, Tamoxifen
  • C2-Abusus
  • Aktive Hyperthyreose und unbeh. Klinische Hypothyreose
  • n. Bariatr. Chirurgie/ Magenbypass inn. Letzten 5 J
  • Leberzirrhose oder Fibrose Grad 4 lt. Biopsie
  • Lebererkrankungen, hepat. Dekompensation oder MELD ≥12
  • HIV, HBV, HCV (nur Z.n. Ausgeheilter HBV und HCV)
  • Labor: ALT > 200U/l, Thrombozytopenie <140.000

 

Besonders:

  • Fibroscan mit CAP zum Screening
  • 3 x Leberbiopsie (initial, 52 Wo, 54 Mo)

3x MRI-PDFF (initial, 52 Wo, 54 Mo)

 

Prüfsubstanz:

Resmetirom:  β -Thyroidhormon-Rezeptor-Agonist (++Lipidstoffwechsel), oral, 3Tbl. 1 x täglich, erst 80 mg, in Phase 2 60 mg/d (1-2%) und 100 mg/d (20%)

 

Ablauf:

  • Visiten alle 4 Wochen
  • 3 Leberbiopsien – zur Baseline, nach 52 Wochen und 54 Monaten
  • Primäre Interimanalyse nach 52 Wo (2.Biopsie) der ersten 900 biopsierten Pat.

Unverblindeter Reviewer setzt Dosis für Wo 8 je nach Lipid-Leveln und SHBG für weitere Dosisarme fest

 

Aufwandsentschädigung:

Aufwandsentschädigung für Visite/Anreise              50,00

Entschädigung für Leberbiopsie (3x)                      400,00

 

 

Seitengliederung STUDIEN

INVENTIVA Studie – NATiV3

Phase III, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie zur Langzeit Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von Lanifibranor bei Patienten mit histologisch gesicherter NASH und Leberfibrose F2 und F3

Dauer: Teil 1 = 72 Wochen, Teil 2 = bis zu 7 Jahre, Patienten: 2000 weltweit, 300 Zentren

Inclusion:

  • Ab 18-65J
  • Steatosis-Activity-Fibrosis (SAF):
  1. Steatosis score ≥1
  2. Activity score: A3 or A4
  3. Fibrosis score: F2 or F3
  • (MELD) score ≤12

Frustraner Versuch der Gewichtsabnahme (< 6  Jahre, > 6 Monate)

Exclusion:

  • n .Hep B/ C Eradikation < 3 Jahre
  • Andere Lebererkrankung
  • HIV
  • AST/ ALT > 5 ULN
  • Insulintherapie oder DM I, HbA1c > 9%

Medikation:  Valproat, Tamoxifen, MTX, Amiodaron, Prednisolon > 5 mg/ Tag

Besonderheiten:

Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR): 3 PPAR Isoformen, spielen eine Schlüsselrolle bei Insulinsensitivität, Lipid und – Glucosemetabolismus sowie Kontrolle des fibrogenen Signalwegs, orale Applikation

Allerdings: 3 Leberbiopsien (0, 72 Wochen und EoS)

  1. 800mg Lanifibranor
  2. 1200mg Lanifibranor
  3. Plazebo

Prüfsusbstanz: 3 Arme (1:1:1)

Ablauf:

Teil 1:  Statistische Analyse nach Einschluss von 882 Patienten und abgeschlossener Visite  Woche 72 (Leberbiospise)

Teil 2: 2000 Patienten erhalten weiter Lanifibranor/ Placebo bis EoS (=when a total of 281 pre-specified clinical outcome events have been observed. Although disease progression can be variable, this is projected to be approximately 7 years after first patient is enrolled)